Nature Neuroscience：全脑蛋白质组关联研究揭示抑郁症发病机制中的多种关键蛋白
抑郁症是一种常见疾病，但目前的治疗方法仅对一部分人有效。
蛋白质是基因表达的最终产物，是细胞和生物学过程的主要功能成分，且大多数的药物靶标和生物标志物是蛋白质，因此检测脑部蛋白质尤为重要。然而很多抑郁症研究探讨了遗传，表观遗传和转录因子，却鲜少直接检测脑蛋白。
在此背景下，来自美国埃默里大学的研究人员于2021年4月12日在Nature Neuroscience上发文，通过将抑郁症全基因组关联分析（GWAS）结果与人脑蛋白质组进行整合，进行全蛋白质组关联研究（Proteome-Wide Association Study, PWAS），以期通过鉴定抑郁症中潜在的病因脑蛋白作为治疗抑郁症的潜在靶标。
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1.抑郁症的PWAS研究
PWAS是一种检测蛋白质功能改变介导的基因表型关联的新方法，作者首先通过人脑（背侧前额皮层）蛋白质结合最新的抑郁症GWAS进行全蛋白质组关联研究。
研究鉴定出24个基因，这些基因顺式调控脑蛋白丰度促进抑郁症。孟德尔随机化（SMR）结果也表明这24个基因的遗传变异与抑郁症相关。HEIDI的结果发现，其中19个基因与抑郁症有潜在的多效性和因果关系。
图1 PWAS识别出与抑郁症的病因一致的19个基因
2.抑郁症的复制PWAS及Meta分析
为证实上述结果，作者进一步进行PWAS复制研究。研究发现PWAS鉴定的19种蛋白质中的17种。通过对PWAS和复制PWAS蛋白质组范围的关联研究进行荟萃分析，确定了25种与抑郁症相关的脑蛋白。
然后采用GeNets对PPI网络中的基因进行富集分析，发现25个致病基因分别参与了肌萎缩性侧索硬化（CCS，PPP3CC），钙信号传导（PPP3CC，P2RX7，ADCY3），扩张型心肌病（CACNA2D2，ADCY3），卵母细胞减数分裂（ADCY3，PPP3CC）以及氨基酸代谢（HIBADH、PSMB4）。
图2 PWAS荟萃分析中识别出的25种潜在的抑郁相关蛋白的PPI网络和通路
3.抑郁症PWAS结果的特异性
为了了解抑郁症PWAS结果的特异性，作者针对神经质，体重指数（BMI）和腰臀比调整BMI（WHRadjBMI）进行了PWAS，这些指标与抑郁症具有一定的遗传相关性，其中神经质为0.7，BMI为0.09，WHRadjBMI为0.12 。
结果显示具有较高遗传相关性的性状具有更多的PWAS结果，抑郁症PWAS鉴定出了46个神经质基因中的11个（24％），216个BMI基因中的4个（2％）和WHRadjBMI基因117个中的4个（3％）与19个抑郁症PWAS重要基因重叠。
4.mRNA水平上检测潜在的抑郁证相关蛋白
为了比照PWAS与TWAS（全转录组关联分析）的差异，作者又做了人脑转录组和GWAS的分析，然后将抑郁症PWAS中鉴定的19种蛋白质在mRNA水平进行了分析。
结果显示14种mRNA具有显著的SNP遗传可能性，11个基因通过了SMR测试，但只有10个基因通过了HEIDI测试。其中4个在PWAS中很重要，并且已被复制（CTNND1，PSMB4，P2RX7和CACNA2D2），这表明PWAS为TWAS以外的抑郁症发病机理提供了新的见解。
5.潜在的抑郁-因果基因表达的细胞类型富集
接下来，作者对PWAS鉴定的19个基因是否富集在特定的脑细胞类型中进行了研究。在dPFC的人类单细胞RNA测序数据结果显示这19个基因中有10个在特定细胞类型中表现出富集（FDR q < 0.05）。
五个基因（CACNA2D2、CHD13、CNNM2、NEK4和SLC25A12）在抑制性神经元中高度表达，三个（CHD13、CNNM2和SLC25A12 )在兴奋性神经元中表达丰富，尽管程度低于抑制性神经元。相比于BMI（优势比 (OR)=5.6，P =0.013）和WHRadjBMI（OR=9.5，P =0.004），抑制性神经元显著富集抑郁基因，但神经质（OR=2.1，P =0.450）不是。
此外，星形胶质细胞中有3个基因（CTNND1、TKT和TRPT1）高表达，少突胶质细胞中有1个基因（P2RX7），小胶质细胞中有1个基因（LMBRD1）。
在抑郁症 PWAS 荟萃分析的25个潜在致病基因中，13个富含一种或多种细胞类型，5个在兴奋性神经元中，5个在抑制性神经元中，6个在星形胶质细胞中，2个在小胶质细胞中，1个在少突胶质细胞中。
图3 潜在抑郁症基因的单细胞型表达
结 论
综上，本研究鉴定到19个基因可通过调节其脑蛋白丰度参与抑郁症的发病，通过PWAS结果可复制性分析的荟萃分析，确定25个脑蛋白与抑郁症密切相关。该研究为抑郁症的进一步机制研究和治疗提供了潜在新靶点。
参考文献
Wingo, T. S.; Liu, Y.; Gerasimov, E. S.; Gockley, J.; Logsdon, B. A.; Duong, D. M.; Dammer, E. B.; Lori, A.; Kim, P. J.; Ressler, K. J.; Beach, T. G.; Reiman, E. M.; Epstein, M. P.; De Jager, P. L.; Lah, J. J.; Bennett, D. A.; Seyfried, N. T.; Levey, A. I.; Wingo, A. P., Brain proteome-wide association study implicates novel proteins in depression pathogenesis. Nat Neurosci 2021. doi: 10.1038/s41593-021-00832-6. Online ahead of print.
编译作者：Ivy（brainnews创作团队）
校审：VAN（brainnews编辑部）
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